"Θα φτάσω ως τη μαύρη καρδιά της διεφθαρμένης αυτοκρατορίας και θα εξοντώσω τους εχθρούς μου. Όμως η Ρώμη δεν χτίστηκε σε μια μέρα, γι' αυτό και δεν μπορεί να ξαναφτιαχτεί από έναν και μόνο Ασασίνο. Είμαι ο Έτζιο Οντιτόρε ντα Φιρέντσε και αυτή είναι η αδελφότητά μου". Η κάποτε πανίσχυρη Ρώμη είναι πια ένας σωρός ερειπίων. Η πόλη βυθισμένη στη δυστυχία και τον εκφυλισμό. Οι πολίτες της ζουν στη σκιά της αδίστακτης οικογένειας Βοργία. Μονάχα ένας άνθρωπος μπορεί να τους ελευθερώσει από την τυραννία της: ο Έτζιο Οντιτόρε, ο ικανότερος των Ασασίνων. Αυτή η αποστολή θα ωθήσει τον Έτζιο στα όριά του. Ο Καίσαρας Βοργίας, ένας άντρας πιο σατανικός κι επικίνδυνος ακόμα και από τον πατέρα του, τον Πάπα, δεν θα ησυχάσει ποτέ αν δεν κατακτήσει ολόκληρη την Ιταλία. Σε τέτοιους πονηρούς καιρούς, όμως, συνωμοσίες εξυφαίνονται παντού, ακόμα και μέσα στις τάξεις της ίδιας της Αδελφότητας...